La formulation d'un médicament

Un médicament : principe actif, excipient

• Définition

Médicament

« On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales [...] » selon la loi française  n°2007-248 du 26 février 2007.

• A. Principe actif

• Rappel

• Générique

• Un générique est une copie du médicament initial, dit médicament princeps.
• Il est commercialisé par le même laboratoire ou un laboratoire concurrent à l’issue de l’expiration du brevet déposé sur ledit médicament.
• Le générique a obligatoirement la même composition en terme de principe(s) actif(s) et possède la même forme pharmaceutique que le médicament original, seuls les excipients peuvent changer.

• Exemple

Le Clamoxyl^® est le princeps (le médicament de référence, d’origine) dont le principe actif est l’amoxicilline, un de ses génériques est l’Amoxicilline Sandoz^®.

• Espèce chimique

Une espèce chimique est un ensemble d’identités chimiques identiques (ex. : un ion ou une molécule, etc.).

• Définition

• Principe actif

Un principe actif est une espèce chimique responsable de l’action du médicament (on parle d’action pharmacologique ou thérapeutique).

• Exemple

• Le paracétamol est le principe actif du Doliprane^®.
• L'acide acétylsalicylique est le principe actif de l’Aspirine^®.

• Remarque

Un principe actif est désigné par sa Dénomination Commune Internationale (DCI), il s’agit le plus souvent de son nom scientifique utilisé dans tous les pays.

• Excipients

• Définition

• Excipients

• Les excipients sont des composants chimiques nécessaires pour la fabrication, l’administration et la conservation du médicament.
• Ils n’ont pas d’action pharmacologique (c’est-à-dire qu’ils sont dépourvus d’effet thérapeutique).

• Exemple

Un excipient peut être :

• un diluant pour un sirop ;
• un liant pour un comprimé ; 
• un aromatisant pour donner du goût au médicament ;
• un colorant pour donner de la couleur.

• Remarque

Certains excipients peuvent avoir des effets indésirables (ex. : allergies). On parle alors d’excipients à effet notoire.

• Formulation d’un médicament

• Rappel

• Forme pharmaceutique

La forme pharmaceutique d’un médicament, aussi appelée forme galénique, est la présentation finale du médicament telle qu’elle sera donnée au patient.

• Exemple

Comprimé, gélule et sirop sont différentes formes pharmaceutiques.

• Définition

• Formulation d’un médicament

La formulation d’un médicament est l’ensemble d’un ou plusieurs principe(s) actif(s) et d’excipients qui entrent dans la composition du médicament afin de le présenter sous la forme pharmaceutique la plus adaptée.

• Exemple

• L’amoxicilline est un antibiotique fréquemment utilisé contre les otites bactériennes du nouveau-né.
• Le Clamoxyl^® est un médicament dont la formulation est :

• principe actif : amoxicilline ;
• excipients : aspartame, crospovidone, stéarate, magnésium et arôme de menthe.

• Remarque

• Les espèces actives (principes actifs) interagissent avec le milieu dans lequel elles se trouvent (nature du solvant, pH).
• Ex. : la molécule d’aspirine interagit dans le milieu acide de l’intestin :
• L’aspirine se fixe sur les cellules sécrétrices de prostaglandine qui protègent la muqueuse intestinale du milieu acide.
• Cette fixation freine la sécrétion de prostaglandine et devient responsable de certaines lésions au niveau de la paroi de l’estomac.

• D.Médicament générique

• Définition

2 Espèces chimiques naturelles et synthétiques.

• A.Espèce chimique naturelle

  • Définition

  • Espèce chimique naturelle

  Une espèce chimique naturelle est une substance naturelle minérale ou une substance produite par un être vivant (ex. : bactéries, champignons, végétaux et animaux).

  • Exemple

• La quinine est une espèce chimique naturelle connue depuis le XVIII^e siècle comme antipaludique, elle est issue de l’arbre appelé Quinquina.
• La vitamine C est une espèce chimique naturelle présente dans les agrumes comme les citrons.

• Espèce chimique artificielle

• Définition

• Espèce chimique artificielle

Une espèce chimique artificielle est une espèce chimique fabriquée par l’homme. Elle n'existe pas dans la nature.

• Définition

• Espèce chimique synthétique

• Une espèce chimique synthétique est une espèce chimique dont la fabrication est réalisée dans un laboratoire.
• Les espèces chimiques primaires utilisées pour produire les espèces chimiques de synthèse peuvent être des composés simples ou des molécules plus complexes ; déjà issues de la chimie de synthèse ou prélevées dans la nature.

• Exemple

La bacampicilline est un antibiotique produit par synthèse chimique à partir de la pénicilline G. C’est donc une espèce chimique synthétique.

• Remarque

Les espèces chimiques synthétiques peuvent reproduire des espèces chimiques naturelles ou des espèces chimiques artificielles.

• D.Intérêts de la chimie de synthèse

Propriété

• Intérêt écologique

La reproduction d’espèces chimiques naturelles par la chimie de synthèse permet de sauvegarder l’environnement.

• Exemple

La production de cortisone était historiquement issue des glandes surrénales de porc et nécessitait des quantités énormes de glandes animales. La description des étapes de synthèse a permis la fabrication industrielle des corticostéroïdes.

Propriété

• Intérêt économique

La chimie de synthèse permet de fabriquer en plus grande quantité des molécules qui sont peu produites dans la nature.

• Exemple

L’acide salicylique se trouve en faible quantité dans l’écorce de saule. Pour fabriquer l’Aspirine^®, de très grandes quantités sont nécessaires. Il revient donc moins cher de synthétiser la molécule plutôt que de l’extraire des arbres.

• Propriété

• Amélioration des molécules existantes
• La chimie de synthèse permet de synthétiser de nouvelles espèces chimiques en modifiant des espèces chimiques déjà connues.
• Cela permet d’améliorer l’effet du médicament sur l’organisme : 

• en facilitant son absorption ;
• en augmentant son efficacité ;
• en limitant ses effets indésirables.

• Exemple

• L’amélioration des molécules permet une meilleure absorption par l’organisme : 
• ex. : la bacampicilline est un antibiotique produit par synthèse chimique à partir de la pénicilline G ; elle se diffuse beaucoup plus facilement dans l’organisme et elle permet d’être prise par voie orale plutôt que par voie intraveineuse.
• L’amélioration permet très souvent au médicament d’avoir des propriétés plus ciblées : le médicament est plus efficace, les effets indésirables sont moindres voire supprimés :
• ex. : le propanolol, dérivé du pronethalol, est davantage efficace contre l’hypertension et ne présente pas d’effet cancérigène contrairement au pronethalol.

• Propriété

• Découverte de nouvelles molécules

La chimie de synthèse permet de synthétiser de nouvelles molécules agissant sur de nouvelles cibles.

• Exemple

Le premier médicament contre le SIDA (la zidovudine) est issu de recherche en chimie et en biochimie.

Les groupes caractéristiques

• Définition

• Groupe caractéristique

• Les principes actifs (responsables de l'action du médicament) sont constitués de molécules organiques.
• Un groupe caractéristique (ou groupe fonctionnel) est un atome ou groupe d’atomes présent dans une molécule organique.
• Il confère à la molécule organique des propriétés spécifiques. Ces propriétés permettent des interactions et des réactions responsables de l’activité de la molécule.
• Les molécules qui possèdent le même groupe caractéristique forment une famille chimique.

• Définition

• Alcool

• Molécule dont le groupe caractéristique est : l'hydroxyle .
• Sa formule semi-développée est la suivante.

• Définition

• Acide carboxylique

• Molécule dont le groupe caractéristique est : le carboxyle $- \text{COOH}$.
• Sa formule semi-développée est la suivante.

Définition

Ester

• Un ester est issu d’une réaction d’estérification entre un alcool et un acide carboxylique.
• Le groupe caractéristique est : $-\text{COO}-$.
• Sa formule développée est la suivante.

Définition

Amine

• Molécule dont le groupe caractéristique est : $-\text{NH}2$.
• Sa formule développée est la suivante.

Définition

Amide

• Molécule dont le groupe caractéristique est : $-\text{CONH}2$.
• Sa formule développée est la suivante.

Schémas

• 

  Groupes caractéristiques

  Un groupe caractéristique ou groupe fonctionnel est un atome ou groupe d’atomes présent dans une molécule organique lui conférant des propriétés spécifiques permettant des interactions et réactions responsables de l’activité de la molécule.
  
  Remarque :
  Dans ce tableau, $R$ désigne ou bien un atome d'hydrogène ou bien une chaine carbonée (= un enchaînement de molécules de carbone liées à des hydrogènes).
  

APPLCICATION

• Analyse de la formulation d’un médicament

Il y a trois boites de médicaments : le médicament princeps et les deux génériques.
On doit tout d'abord déterminer l’espèce thérapeutique active ainsi que sa DCI. Il faut ensuite distinguer la boite de médicaments princeps des boites de médicaments génériques et identifier les conséquences de la variation des excipients.

• Observer la composition des trois boites de médicaments

1

• Déterminer le principe actif

• Pour déterminer la substance active, il faut comparer les formulations :
• le médicament princeps et ses génériques ont le ou les mêmes principes actifs mais ils peuvent avoir des excipients semblables ou différents.
• Plusieurs substances chimiques sont communes aux trois médicaments : 
• buflomédil ; 
• cellulose microcristalline ; 
• magnésium stéarate ;
• etc.
• Parmi ces substances communes, pour déterminer le principe actif, il faut regarder la boite du médicament. En règle générale les principes actifs sont inscrits dessus :
• dans notre cas, c’est le buflomédil.

2

Déterminer la DCI

• La Dénomination Commune Internationale est le nom donné au médicament utilisé dans tous les pays : c’est le nom du principe actif.
• Il s’agit du buflomédil.

3

• Déterminer le médicament princeps et le médicament générique

• La boite de médicaments princeps porte le plus fréquemment un nom de marque comme Fonzylane^®.
• Les boites de médicaments génériques portent le plus fréquemment le nom de la DCI suivi du nom du laboratoire qui le produit comme Buflomédil Arrow^® ou Buflomédil Teva^®.
• La boite de médicaments princeps est donc la boite n°2 et les boites de médicaments génériques sont les boites n°1 et n°3.

4

Identifier les conséquences de la variation des excipients

• On constate une variation des excipients dans les trois formulations présentées qui peut avoir des conséquences.
• Dans deux des trois formulations, on remarque la présence d’amidon de blé : un excipient à effet notoire car il peut être responsable de réactions allergiques chez les intolérants au gluten.

• Analyse d’une molécule et identification des groupes caractéristiques

Sur la molécule suivante, identifier les groupes caractéristiques.

0

Observer la molécule


1

Identifier les atomes particuliers

• Les molécules comportent une grande majorité de carbone $(\text{C})$ et d’hydrogène $(\text{H})$ ainsi qu'une minorité d'atomes $\text{Cl}$, $\text{O}$, $\text{N}$ et $\text{F}$. 
• Dans ce cas, on observe un atome d’oxygène $(\text{O})$ et un atome d’azote $(\text{N})$.
2

Identifier les groupes caractéristiques

• Généralement, les groupes caractéristiques comportent des atomes $\text{O}$, $\text{N}$, $\text{F}$ ou $\text{Cl}$ (avec parfois en plus les atomes $\text{C}$ et $\text{H}$).
• On identifie dans ce cas deux groupes caractéristiques : $-\text{OH}$ et $-\text{NH}_2$.